תוצאות מחקר CHECKMATE 274 עם טיפול משלים לניתוח ב-Nivolumab - סטנדרט עולמי חדש בטיפול של סרטן שלפוחית ​​השתן פולשני בסיכון גבוה?

לראשונה: תוצאות של מחקר CHECKMATE 274 עם כמעט הכפלה של משך הזמן הממוצע ללא הישנות המחלה בחולי סרטן שלפוחית השתן מקומי חודר שריר (MIBC) לאחר ניתוח הסרת שלפוחית השתן בשימוש בטיפול אימונותרפי משלים ב-Nivolumabי(OPDIVO) (1). מחקר זה הוצג בכנס מדעי של האגודה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית ASCO GUי2021 בפברואר השנה. האם יהפוך לסטנדרט חדש בפרדיגמה הטיפולית של סרטן שלפוחית ​​השתן פולשני בסיכון גבוה?

הקדמה

סרטן שלפוחית השתן (סרטן אורותליאלי - TCC) נחשב לנפוץ יחסית, והוא הסרטן הרביעי בשכיחותו בקרב גברים ושמיני אצל נשים. סרטן השלפוחית השתן נדיר בצעירים והסיכוי ללקות בו גדול יותר מעל גיל 60. מטופלים אשר מפתחים סרטן שלפוחית השתן מסוג  TCC חודר שריר, לעיתים מתאפיינים במהלך מחלה סוער ואלים ותוחלת חיים קצרה יחסית, שיעורי חזרת מחלתם גבוהים ותמותה ניכרת גם לאחר הניתוח המוצלח של הסרת שלפוחית השתן שלמה. יותר מ-50% מהחולים שעוברים כריתה רדיקלית יחוו הישנות מחלה. לחולים שמחלתם חוזרת כסרטן גרורתי, הפרוגנוזה גרועה, עם חציון הישרדות כולל של כ-9 עד 14 חודשים כאשר מטפלים בטיפול סיסטמי.

טיפול כימותרפי טרום-ניתוחי (נאו-אדג'ובנטי) הראה יתרון הישרדותי של תוספת כ-5% לאחר חמש שנים, וכ-35%-40% מהחולים שטופלו בטיפול הנ"ל נהנים מהטיפול עם היעלמות מחלה מוחלטת בתוך שלפוחית השתן (pCR) ושרידות טובה יותר בשנים הבאות בהתאם. לפיכך, על פי מרבית ההנחיות של איגודים אונקולוגיים ואורולוגיים, יש לתת כימותרפיה טרום-ניתוחית (נאו-אדג'ובנטית) מבוססת ציספלטין (Cisplatin) לחולי סרטן שלפוחית השתן חודר שריר (MIBC) עם מחלת T2-T4 קלינית ורק אחריו לבצע כריתת שלפוחית השתן רדיקלית. ציספלטין (CIisplatin) היא התרופה הכימותרפית היעילה ביותר נגד סרטן אורותליאלי. עם זאת, על מנת לקבל טיפול הנ"ל, על המטופל להיות בעל תפקוד כלייתי ולב שמור. למרבה הצער, כ-40% מהמטופלים האלו אינם כשירים לקבלת טיפול זה. מצד שני - השימוש בטיפול טרום-ניתוחי שאינו מבוסס על ציספלטין שנוי במחלוקת ואינו נתמך במחקרים מבוקרים רנדומליים. אחת התרופות המוצעות להחלפת ציספלטין הייתה קרבופלטין (Carboplatin) אך היא מעניקה תוצאות מאכזבות ולכן היא בשימוש מועט מאוד (2).

חלק מהמטופלים אשר מתאימים לציספלטין לפי הגדרה – מסרבים לקבלת הטיפול בגלל גילם המתקדם, חשש מתופעות לוואי ניכרות וכתוצאה מכך – מדחיית הניתוח החשוב. חלק נוסף קטן (סביב כ-10%-15%) מכלל מטופלי סרטן שלפוחית השתן חודר שריר (MIBC) עם מחלת T2-T4 באבחנה, אשר מופנים לניתוח ללא טיפול טרום-ניתוחי, מתגלים בסופו של דבר עם שלב מוקדם ביותר של מחלה – pT0 בפתולוגיה הסופית ולא זקוקים בטיפול מסייע לאחר ניתוח כלל.

לכן, האפשרות של מתן טיפול משלים לאחר ניתוח לאלו עם שלב מחלה מתקדם מקומית לאחר ניתוח הופכת מפתה יותר. דיווחים הראו כי עם כימותרפיה משלימה ההישרדות הכוללת של קבוצת חולים עם +pT3-4 pN0-N היא 50%, ובקבוצת חולים עם מחלה pT2 היא 70%. לאחר קבלת טיפול כימותרפי טרום-ניתוחי, ההישרדות ל-5 שנים היא רק 20% בקבוצת חולים עם מחלה שרידית חודרת שריר, או אם היו בלוטות לימפה חיוביות בניתוח. הבעיה העיקרית בכימותרפיה מסייעת שלאחר ניתוח היא שעקב השיעור הגבוה של סיבוכים ניתוחיים וירידה בתפקוד כלייתי, כ-50%-60% מהחולים לא יוכלו לקבל אותה כלל (3).

עד לפרסום תוצאותיו של מחקר CheckMate 274 אף תרופה מעכבת PD-L1/PD-1 לא הראתה יעילות כטיפול אדג'ובנטי בחולים עם קרצינומה של אורותל פולשנית שריר. טיפול משלים באטזוליזומאב (Atezolizumab - Tecentriq) לא שיפר משמעותית את ההישרדות ללא מחלה (DFS) בהשוואה לזרוע של מעקב בלבד בחולים עם סרטן שלפוחית ​​השתן פולשני, על פי תוצאות של ניסוי קליני שלב III ב-IMvigor010.

תוצאות

לראשונה, טיפול אימונותרפי משלים לניתוח הסרת שלפוחית השתן בניבולומאב (Nivolumab) שיפר את התוצאות בחולים עם גידולי שלפוחית השתן פולשני בסיכון גבוה, על פי תוצאות של מחקר CheckMate 274 שהוצג בכנס אונקולוגי ASCO GUי2021 (1).

משתתפי מחקר CheckMate 274 חולקו באקראי 1: 1 לשתי קבוצות שוות כדי לקבל 240 מ"ג ניבולומאב - Nivolumabי(n = 353) או פלצבו (n = 356) בתדירות אחת לשבועיים למשך שנה אחת. לחולים הזכאים להשתתפות במחקר היה סרטן כיס השתן מסוג TCC פולשני לשריר בסיכון גבוה להישנות ב-5 השנים הקרובות, אשר טופלו בניתוח רדיקלי של הסרת כיס השתן תוך 120 יום עם או בלי שימוש בטיפול כימותרפי טרום-ניתוחי מבוסס ציספלטין. כל החולים היו ללא סימני מחלה בעת תחילת הטיפול מחקרי והיה להם מצב תפקודי שמור (ECOG 0-1).

מטרת המחקר העיקרית הייתה להוכיח יתרון של טיפול ניסיוני בניבולומאב (Nivolumab) בהישרדות ללא חזרת מחלה: Disease-Free Survivalי(DFS) בכל אוכלוסיית המחקר (ITT population) וכן בקבוצת חולים עם ביטוי יתר של קולטן PD-L1 מעל אחוז אחד (1%). במחקר גם תוכננה מראש אנליזה של קבוצות חולים לפי ביטוי של קולטן PD-L1י(PD-L1 status), כמות בלוטות לימפה נגועות לאחר הניתוח ושימוש בטיפול טרום-ניתוחי כימותרפי (כן או לא).

מטרות מחקר משניות כללו הישרדות ללא חזרת מחלה באזורים מעבר לדרכי השתן עצמם (non-urothelial tract recurrent-free survival) בכל אוכלוסיית המחקר ובפרט בקבוצת חולים עם ביטוי יתר של PD-L1>1%. בנוסף נבחנו בטיחות, הישרדות ללא גרורות מרוחקות ואיכות חיים של המטופלים.

מקור הגידול באבחון הראשוני היה בשלפוחית ​​השתן בכ-80% מהחולים בשתי הזרועות של המחקר וב-20% היו גידולים ממקור מערכת שתן עליונה (UTUC). כ-40% מהחולים בשתי הזרועות היו חיוביות ל-PD-L1, וכ-43% מהחולים קיבלו כימותרפיה טרום-ניתוחית מבוססת ציספלטין.

בכל החולים האקראיים, טיפול ב-Nivolumab כמעט הכפיל את משך הזמן הממוצע של חיי המטופלים ללא הישנות המחלה. חציון של DFS בכל החולים האקראיים (ITT POPULATION) היה 21.0 חודשים בזרוע של Nivolumab בהשוואה ל-10.9 חודשים בקבוצת הפלצבו (HR - 0.70 ,P < 0.001). עבור המטופלים שהיו PD-L1 חיוביים מעל 1% - DFS לקבוצת Nivolumab לא הושג בזמן סיכום הנתונים, בעוד שהיה 10.8 חודשים בזרוע הפלצבו (HR - 0.53, P < 0.001) (טבלה 1).

במבחן מטרות המחקר המשנית של הישרדות ללא הישנות של הגידול מחוץ לדרכי השתן NUTRFSי(non-urothelial tract recurrent-free survival)  בכל החולים המשתתפים היה חציון של 24.6 חודשים לזרוע Nivolumab לעומת 13.7 חודשים בלבד בזרוע הפלצבו (HR 0.72). עבור המטופלים שהיו PD-L1 חיוביים מעל 1% - DFS  בקבוצת Nivolumab לא הושג בזמן סיכום הנתונים, בעוד שזה היה רק 10.9 חודשים בזרוע הפלצבו (HR 0.54). הישרדות ללא גרורות מרוחקות גם הייתה טובה יותר בזרוע של Nivolumab, הן בקרב כלל החולים המשתתפים (HR 0.74) והן בקרב החולים PD-L1 ≥ 1%י(HR- 0.60).

איכות החיים של המטופלים, כפי שנמדדה על ידי שאלון של הארגון האירופי למחקר וטיפול בשאלון איכות חיים לסרטן (EORTC QLQ) C30 - לא הידרדרה (נשמרה) בשימוש של Nivolumab בכלל בקבוצת ITT וגם בחולים חיוביים ל-PD-L1.

תופעות לוואי הקשורות לטיפול מכל סוג שהוא התרחשו בקרב 272 חולים בקבוצת Nivolumabי(77.5%) וב- 13 חולים בקבוצת הפלצבו (55.5%). בשתי הזרועות תופעות הלוואי השכיחות ביותר בכל דרגה היו גרד, עייפות ושלשול. תופעות לוואי הקשורות לטיפול בדרגה 3-4 בקבוצת Nivolumab התרחשו בקרב 63 חולים (17.9%), בעוד שמדובר ב-25 חולים בזרוע הפלצבו (7.2%). תופעות הלוואי השכיחות ביותר בדרגה 3-4 היו שלשולים (0.9%), קוליטיס (0.9%) ודלקת ריאות (0.9%) בחולים שקיבלו Nivolumab. מצד שני – גם בקבוצת הפלצבו נצפתו קוליטיס (0.6%), שלשול (0.3%), עלייה בהעברת גמא-גלוטאמיל (0.3%) והפטיטיס (0.3%).

מסקנות

לסיכום - Nivolumab הוא הטיפול האימונותרפי הראשון שהוכיח יעילות ושיפור משמעותי מובהק סטטיסטית ומשמעותית מבחינה קלינית כאשר הוא ניתן כטיפול אדג'ובנטי (משלים לניתוח) לחולים עם סרטן שלפוחית השתן מקומי חודר שריר. תוצאות אלו תומכות במתן Nivolumab כסטנדרט חדש לטיפול אדג'ובנטי לחולים עם סרטן שלפוחית השתן חודר שריר בסיכון גבוה להישנות לאחר ניתוח רדיקלי, ללא קשר למצב PD-L1 וכימותרפיה ניאו-אדג'ובנטית קודמת.

אישית, הייתי מציע את הטיפול לחולים עם שארית מחלה ניכרת לאחר חשיפה לטיפול כימותרפי טרום-ניתוחי (במיוחד אם לחולים האלו יש גם ביטוי של PD-L1 גבוה) או לחולים עם בלוטות לימפה מעורבות לאחר ניתוח. לאור העובדה שאין החמרה במדדי איכות החיים של המטופלים בזרוע של Nivolumab והרעילות של הטיפול מינימלית – אני תומך עוד יותר באפשרות מתן טיפול זה למטופלים שלנו.

כמובן – יש להמשיך מעקב ואיסוף נתונים של המחקר. כולנו ממתינים לפרסום של OS – השרידות הכללית של הקבוצות. אישית – ממתין מאוד גם לפרסום של ביו-מרקרים נוספים (לדוגמה – ct-DNA TMB, פרופיל  מולקולרי של הגידול, המבוסס על mRNA), אשר יוכלו לעזור לרופאים אונקולוגים ברחבי העולם בבחירת חולים המתאימים ביותר לטיפול המשלים הנ"ל. טיפול אדג'ובנטי מונחה על ידי רמות ctDNA בדם לאחר הניתוח (Post-operative circulating tumor DNA), להערכת מחלה שיורית מינימלית, נראה מבטיח בניתוח נתונים של IMvigor010, אך דורש אימות.

לסיכומו של דבר - אין לי ספק, שטיפול אימונותרפי משלים ב-Nivolumab מסוגל לשפר מהלך לא רצוי של מחלת היסוד, לדחות באופן משמעותי הישנויות המחלה וסבל רב כתוצאה מכך. יש להמשיך מאמצים רבים לחיפוש ביו-מרקרים שונים הרלוונטיים להגדרת קבוצות החולים המתאימים, אשר יפיקו תועלת מרבית מהטיפול.

References

  1. Bajorin DF, et al "First results from the phase 3 CheckMate 274 trial of adjuvant nivolumab vs placebo in patients who underwent radical surgery for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma (MIUC)" ASCO GU 2021; Abstract 391.
  2. Funt SA, Rosenberg JE. Systemic, perioperative management of muscle-invasive bladder cancer and future horizons. Nature reviews Clinical oncology 2017; 14(4): 221-34.
  3. Donat SM, Shabsigh A, Savage C, et al. Potential impact of postoperative early complications on the timing of adjuvant chemotherapy in patients undergoing radical cystectomy: a high-volume tertiary cancer center experience. Eur Urol 2009; 55(1): 177-85.