מעגל התנועה בדרך להחלטה הטיפולית בסרטן כליה גרורתי

גידולי כליה (RENAL CELL CARCINOMA) מהווים כ-4% מכלל הגידולים הסולידים הממאירים. עד לשנת 2018, טיפולי קו ראשון בסרטן כליה גרורתי התבססו על טיפול תרופתי בכדורים מסוג TKIי(tyrosine kinase inhibitors) אשר תקפו את הגידול על ידי עיכוב ממוקד של VEGFRי(Vascular Endothelial Growth Factor). עם זאת, יעילותם של טיפולים אלו הייתה מוגבלת ואפשרות הגעה ל-complete response עם היעלמות מלאה של הגידול הייתה נדירה מאוד.

בשנת 2018 החל עידן חדש בטיפול בגידולי כליה גרורתיים עם כניסת משלבים אימונותרפיים לארסנל התרופות כקו טיפול ראשון (תמונה 1) וחלה הטבה ניכרת בתוחלת ובאיכות חייהם של המטופלים.

Chun L. Gan, MD ASCO GU 2021

המשלב הראשון שנרשם בישראל הינו המשלב האימונותרפי IPILIMUMAB + NIVOLUMAB ולאחר מכן הצטרפו משלבים נוספים המבוססים על מנגנון השילוב של אימונו עם TKI.

בפברואר השנה נערך באופן וירטואלי הכנס השנתי של ASCO GU שבו הוצגו מספר חידושים ועידכונים חשובים על אפשרויות האימונותרפיה בקו ראשון לסרטן כליה גרורתי.

שילובי IO+VEGF

בכנס זה הוצג לראשונה מחקר ה-KEYNOTE 581י(CLEAR) ולו 3 זרועות. זרוע השילוב של  PEMBROLIZUMAB בשילוב עם LENVATINIB שהינו מעכב VEGF, זרוע LENVATINIB יחד עם EVEROLIMUS (מעכב mTOR) וזרוע הביקורת SUNITINIB.

תוצאות המחקר היו מרשימות. בזרוע של PEMBROLIZUMAB+LENVATINIB היה שיפור מובהק סטטיסטית לעומת ה-SUNITINIB ב-OS,יPFS ו-ORR. ראוי לציין את ה-RR הגבוה של 71% שהינו הגבוה ביותר שנצפה עד כה בטיפולי קו ראשון.

בזרוע EVROLIMUS PLUS LENVATINIB היה שיפור מובהק סטטיסטי לעומת ה-SUNITINIB ב-PFS,יORR אך לא  ב-OS (תמונה 2).

שילוב נוסף הינו שילוב NIVOLUMAB+CABOZANTINIB, שנבדק במחקר CheckMate 9ER אל מול SUNITINIB. מחקר זה הוצג לראשונה בכנס ESMO 2020, כאשר בכנס ASCO GU הוצג זמן מעקב ארוך יותר של 16 חודשים (זמן מעקב מינימלי), לכל קבוצות הסיכון (לפי קריטריוני IMDC). עדכון המחקר הראה שהשיפור ב-OS,יPFS וההכפלה של ה-RR נשמרו גם בזמן מעקב ארוך יותר. מידע נוסף שהוצג ממחקר זה הראה שגם במטופלים עם היסטולוגיה סרקומאטואידית יש יעילות מוגברת במתן המשלב לעומת SUNITINIB.

עוד פורסם שמטופלים בשילוב NIVOLUMAB+CABOZANTINIB דיווחו על שיפור במדדי איכות החיים באופן מובהק סטטיסטית לעומת טיפול ב- SUNITINIB עם הפחתה בתסמינים הקשורים במחלה.

עדכון נוסף שפורסם בכנס נגע למחקר KEYNOTE 426 שפורסם בשנת 2019 ובדק את משלב PEMBROLIZUMAB + AXITINIB מול SUNITINIB והיה המחקר הראשון שהראה שיפור ב-OS כאשר משלבים אימונותרפיה עם TKI. העדכון נגע לאנליזה חדשה ממחקר זה שבוצעה על 103 מטופלים שהצליחו להשלים שנתיים מלאות של טיפול ב-PEMBROLIZUMAB ו-AXITINIB ולא הפסיקו עקב התקדמות המחלה (PD). במטופלים אלו טרם הגיעו לנתוני OS ו- PFS אך ראו תגובה מרשימה של 16% CR.

שילוב IO+IO

מחקר CheckMate 214 בדק את המשלב האימונותרפי IPILIMUMAB + NIVOLUMAB אל מול SUNITINIB. זמן מעקב מינימלי של 4 שנים במחקר פורסם בכנס ESMO 2020, כאשר בכנס ASCO GU 2021 פורסמה אנליזה של דפוסי התקדמות מחלה בקרב מטופלים שהתקדמו לאחר 4 שנים. נמצא כי בזרוע ה-IPILIMUMAB + NIVOLUMAB ישנו דפוס התקדמות שבעיקרו הופעת מוקד מחלה חדש ויחיד בלבד.

מחקר נוסף שהוצג בכנס הינו CheckMate 920 שבדק טיפול במשלב IPILIMUMAB + NIVOLUMAB באוכלוסיות מטופלים שאינן כלולות במחקרים אחרים. אחת מזרועות המחקר כללה 52 מטופלים עם NON CLEAR CELL RCC בהיסטולוגיות שונות ובהם נצפה RR של 19.2% עם OS של 21.1 חודשים.

מחקר רטרוספקטיבי של קבוצת ה-IMDC שכלל 1,180 מטופלים גם כן בדק תגובה לטיפול בהיסטולוגיות שהינן NON CLEAR CELL. במחקר זה נבדקו תגובות לאימונותרפיה, TKI ומעכבי mTOR.יOS היה משמעותית יותר טוב במטופלים שקיבלו אימונותרפיה לעומת שאר הזרועות עם OS של 28.6 חודשים לעומת 19.2 חודשים בזרוע ה-TKI ו-12.6 חודשים בזרוע ה-mTOR.

תמונה 3 מסכמת את הנתונים מתוך המחקרים השונים.

היעילות ובטיחות של הקומבינציות האימונותרפיות בקו ראשון בסרטן כליה גרורתי

מחקר חשוב שהוצג בכנס שהתבצע על ידי קבוצת ה-IMDC. המחקר ניסה לענות על השאלה מה השילוב המועדף בקו ראשון - IO+IO או IO+TKI. מחקר זה נערך על 721 חולים שנאספו ממעל ל-40 מרכזים רפואיים בעולם. כל החולים קיבלו טיפול קו ראשון של השילובים IO+IO או IO+TKI.

תוצאות המחקר הראו יעילות דומה בשתי קבוצות הטיפול השונות. OS היה דומה בשתי הקבוצות למרות הבדל ב-RR ו-Treatment Duration. חשוב לציין שבמחקר זה ראו שישנה קורלציה בין הופעת ת"ל משניות לטיפול לבין תגובה טובה לטיפול.

סיכום

לאחר שנים ארוכות של היצע דל של טיפולים בקו ראשון בסרטן הכליה הגרורתי, חל שינוי משמעותי וכעת אנו עומדים בפני דילמות שלא עמדו בפנינו בעבר, איזה טיפול יעיל יותר כקו ראשון. האם משלב של IO+IO או IO+TKI?

כדי לקבוע את הטיפול המתאים עלינו להתחשב במחלות הרקע של המטופל כגון בעיות לבביות או אירועים מוחים רסנטים בהם נעדיף משלב IO+IO, היענות המטופל לטיפול שאז נעדיף לא לתת טיפול פומי אלא טיפול בעירוי בלבד ועומס המחלה.

אין בידינו כעת מספיק מידע לדעת איזה מהמשלבים הוא הטוב ביותר אך אנו שמחים על שיש לנו סוף סוף את האפשרות להתלבט.

References:

1. Gan et al., Outcomes of first-line (1L) immuno-oncology (IO) combination therapies in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Results from the International mRCC Database Consortium (IMDC). J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 276).

2. Motzer et al., Phase 3 trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) or everolimus (EVE) versus sunitinib (SUN) monotherapy as a first-line treatment for patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC) (CLEAR study).
J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 269).

3. Motzer et al. , Nivolumab + cabozantinib (NIVO+CABO) versus sunitinib (SUN) for advanced renal cell carcinoma (aRCC): Outcomes by sarcomatoid histology and updated trial results with extended follow-up of CheckMate 9ER. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 308).

4. Cell et al., Patient-reported outcomes of patients with advanced renal cell carcinoma (aRCC) treated with first-line nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib: The CheckMate 9ER trial. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 285).

5. Choueiri et al., Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021; 384:829-841.

6. Plimack et al., utcomes for patients in the pembrolizumab+axitinib arm with advanced renal cell carcinoma (RCC) who completed two years of treatment in the phase III KEYNOTE-426 study. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 327).

7. Tannir et al., Patterns of progression in patients treated with nivolumab plus ipilimumab (NIVO+IPI) versus sunitinib (SUN) for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (aRCC) in CheckMate 214. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 313).

8. Tykodi et al., Nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced non-clear cell renal cell carcinoma (nccRCC): Safety and efficacy from CheckMate 920. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 309).

9. Graham et al., Effectiveness of first-line immune checkpoint inhibitors (ICI) in advanced non-clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 316).