טיפולים חדשים לגידולים גניטו-אורינריים

מאמר זה מביא שלושה מחקרים עדכניים שהוצגו בכנס ASCO GU האחרון בנושא יעילות ובטיחות כימותרפיות ואימונותרפיות לטיפול בקרצינומה אורותליאלית וסרטן ערמונית עמיד לסירוס.

הנוגדן החד-שבטי אבלומאב מאושר כטיפול אחזקה קו-ראשון בחולים עם קרצינומה אורותליאלית מתקדמת אשר לא התקדמה על טיפול בכימותרפיה המכילה פלטיניום. אישור התרופה התבסס על תוצאותיו של מחקר ה-JAVELIN Bladder 100, אשר במסגרתו הודגם כי אבלומאב מאריכה שרידות כוללת לעומת טיפול הבחירה המקובל עד היום. עם זאת, משך הטיפול הכימותרפי האופטימלי אינו ברור וישנם חולים אשר אינם יכולים לקבל שישה סבבים של כימותרפיה.

באנליזת פוסט הוק של מחקר ה-JAVELIN Bladder 100, שהוצגה לאחרונה בכנס ASCO GU - American Society of Clinical Oncology - החוקרים ביקשו לבחון האם מספר סבבי הכימותרפיה ומשך הטיפול הכימותרפי משפיע על היעילות של אבלומאב כטיפול אחזקה והאם אבלומאב עם טיפול הבחירה תדגים עליונות על פני טיפול הבחירה בלבד בחלוקה לתת קבוצות.

המשתתפים חולקו לכאלו שקיבלו כימותרפיה פחות מ-15 שבועות, 15-18 שבועות, 18-20.1 שבועות ומעל 20.1 שבועות. בנוסף, בוצעה חלוקה של המשתתפים לפי ארבעה, חמישה או שישה סבבי טיפול כימותרפי. מספר החולים בכלל הקבוצות היה דומה.

מסקנות: במחקר נמצא כי טיפול עם אבולומאב וטיפול הבחירה, לעומת טיפול הבחירה בלבד, הוביל לשרידות כוללת ושרידות ללא התקדמות מחלה ארוכות יותר בכל תת הקבוצות שנבדקו. היתרון הודגם הן בחלוקה לפי משך הטיפול והן לפי מספר סבבי הטיפול הכימותרפי.

Avelumab (Ave) first-line (1L) maintenance plus best supportive care (BSC) versus BSC alone for advanced urothelial carcinoma (UC): JAVELIN Bladder 100 subgroup analysis based on duration and cycles of 1L chemotherapy. Loriot et al. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 438).

בנוסף לטיפול הכימותרפי בקרצינומה אורותליאלית ישנם מספר מעכבי PD-1, ובכלל זה ניבולומאב (Nivolumab), המאושרים לטיפול בסרטן זה. בימים אלה מחקר פאזה 3 בוחן את השילוב של מעכב PD-1 ניבולומאב ומעכב CTLA4 איפילימומאב, לאור דיווחים קודמים על יעילות משופרת של משלב זה לעומת מונותרפיה.

במחקר TITAN-TCC שתוצאותיו הוצגו בכנס, החוקרים בחנו גישה טיפולית "מותאמת תגובה" אשר כללה בתחילה מונותרפיה עם ניבולומאב ולאחר מכן מתן ניבולומאב עם איפילימומאב על מנת להגביר את התגובה האימונותרפויטית.

במחקר השתתפו 86 חולים אשר קיבלו ניבולומאב 240 מ"ג פעם בשבועיים כטיפול אינדוקציה. לאחר ארבע מנות והערכת הגידול בתום שמונה שבועות לטיפול, חולים שהשיגו תגובה חלקית או מלאה המשיכו עם מונותרפיית ניבולומאב כטיפול אחזקה וחולים עם מחלה יציבה או התקדמות מחלה קיבלו שני סבבים של ניבולומאב עם איפילימומאב ועוד שני סבבים נוספים במידה שעדיין לא הגיבו לטיפול.

הגיל החציוני של החולים היה 67 שנים ו-71% היו גברים. 42, 39 וחמישה מבין משתתפי המחקר קיבלו ניבולומאב כטיפול קו ראשון, שני או שלישי, בהתאמה.

שיעור התגובה האובייקטיבי לאחר שמונה שבועות שהוגדר כתוצא העיקרי של המחקר היה 29% בקרב המשתתפים שקיבלו ניבולומאב כטיפול קו ראשון ו-23% במשתתפים שקיבלו ניבולומאב כטיפול קו שני ושלישי. בתום שמונת השבועות הראשונים, 41 מטופלים קיבלו ניבולומאב יחד עם איפילימומאב עד לשבוע 12 ו-12 חולים נוספים המשיכו לקבל מנות "חיזוק" של ניבולומאב ואיפילמומאב גם לאחר מכן.

תגובה כוללת מיטבית תחת טיפול אינדוקציה עם ניבולומאב ואיפילימומאב היתה 48% בקרב משתתפים שקיבלו את הטיפול כקו ראשון ו-27% בקרב אלה שקיבלו אותו כקו שני ושלישי. בקרב משתתפים שהמשיכו לקבל ניבולומאב כטיפול אחזקה לאחר שבוע 8 ובהמשך קיבלו "חיזוקים" של ניבולומאב ואיפילימומאב, 17% השיגו תגובה חלקית ו-17% השיגו מחלה יציבה.

מסקנות: החוקרים סיכמו כי תוספת של ניבולומאב ואיפילימומאב לטיפול אחזקה עם ניבולומאב בלבד מובילה לשיעורי תגובה אובייקטיבית הגבוהים מהמצופה עם מונותרפיית ניבולומאב וכי ישנו ערך תרפויטי למשלב טיפולי זה. החוקרים ממשיכים לעקוב אחרי אוכלוסיית חולים זה על מנת לאפיין את משך ועומק התגובה לטיפול.

Tailored immunotherapy approach with nivolumab in advanced transitional cell carcinoma (TITAN-TCC). Grimm et al. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 446).

אוכלוסייה נוספת של חולים עם גידולים גניטו-אורינריים הזקוקים לטיפולים חדשים היא אוכלוסיית החולים עם סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס (mCRPC). בחולים אלה, כימותרפיות כדוגמת דוקסטקסל וקבזיטקסל משפרות שרידות אך יש צורך בטיפולים יעילים יותר.

מחקר ה-KEYNOYE-365 הינו מחקר פאזה 1b/2 אשר בחן את היעילות והבטיחות של פמברוליזומאב יחד עם ארבע תרופות שונות בגברים עם mCRCP. תוצאות שפורסמו בעבר מהמחקר הדגימו כי לאחר זמן מעקב חציוני של 20 חודשים, פמברוליזומאב, דוקסטקסל ופרדניזון נסבלו היטב על ידי החולים והיו בעלי פעילות נוגדת גידול בחולים אשר קיבלו קודם לכן אנזלוטמיד ואבירטרון.

באנליזה נוספת של מחקר ה-KEYNOYE-365 אשר תוצאותיה התפרסמו בכנס, הוכללו 104 חולים אשר לא הגיבו או לא סבלו טיפול של ארבעה שבועות או יותר עם אנזלוטמיד ואבירטרון וחולים אשר מחלתם התקדמה תוך שישה חודשים. החולים קיבלו פמברוליזומאב 200 מ"ג פעם בשלושה שבועות יחד עם דוקסדקל ופרדניזון. התוצאים העיקריים שנבדקו היו בטיחות, תגובת PSA אשר הוגדרה כירידה של 50% או יותר מערכי הבסיס ושיעור תגובה אובייקטיבית. זמן המעקב החציוני אחר החולים היה 32.4 חודשים.

הגיל החציוני של המשתתפים היה 68 שנים ול-23.1% היה גידול חיובי ל-PD-L1. ל-25% היתה מחלה ויסצרלית ול-50% היתה מחלה מדידה.

תוצאות המחקר הדגימו כי ל-34% מהמשתתפים היתה תגובת PSA ושיעור התגובה האובייקטיבית היה 23.1%. שיעור החולים שהשיגו תוצא משולב אשר כלל תגובה מלאה, תגובה חלקית, מחלה יציבה והעדר תגובה מלאה/העדר התקדמות מחלה לאחר יותר משישה חודשים היה 76%.

הזמן החציוני עד עליית PSA היה 29.3 שבועות ושרידות כוללת חציונית הייתה 20.2 חודשים. תופעות לוואי הקשורות בטיפול התרחשו ב-96.2% מהחולים כאשר התופעות הנפוצות ביותר היו שלשולים, עייפות ואלופציה.

מסקנות: החוקרים סיכמו כי פמברוליזומאב יחד עם דוקסטקסל ופרדניזון מובילים לשיעורי תגובת PSA ולשיעור תגובה אובייקטיבית הגבוהים מאלה שהושגו תחת טיפול באבירטרון או אנזלוטמיד. בטיחות המשלב הטיפולי היתה דומה לפרופיל הבטיחות של כל תרופה בנפרד.

KEYNOTE-365 cohort B: Pembrolizumab (pembro) plus docetaxel and prednisone in abiraterone (abi) or enzalutamide (enza)–pretreated patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)—New data after an additional 1 year of follow-up. Appleman et al. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 10).