סרטן ערמונית 10.06.2020

סרטן ערמונית לא גרורתי עמיד לסירוס – אפשרויות טיפול חדשות

טיפול הורמונלי מתקדם זמין כעת לחולי סרטן ערמונית עם מחלה לא גרורתית עמידה לסירוס ומאריך את משך הזמן להתקדמות המחלה

מאת ד"ר יובל פרייפלד, מנהל השירות האורו-אונקולוגי, מרכז רפואי כרמל, נכתב במימון חברת יאנסן

מרבית המטופלים עם סרטן ערמונית סובלים ממחלה ממוקמת הניתנת לטיפול דפינטיבי או ממחלה מטסטטית לה קווי טיפול שונים. יחד עם זאת, מספר לא מבוטל של חולים נמצא במצב בו אין עדות למחלה גרורתית ברורה אך קיימת עליה בערכי PSA לאחר קבלת טיפול הורמונלי – מצב המוגדר כ-Non Metastatic Castration Resistant Prostate Cancerי(nmCRPC)י(1). במצב זה יהיו בעיקר מטופלים המקבלים טיפול הורמונלי עקב הישנות ביוכימית לאחר טיפול דפינטיבי (ניתוח או קרינה). חולים אלו מהווים פעמים רבות דילמה טיפולית – לאור העובדה שתרופות שונות המאושרות לשימוש עבור חולים גרורתיים לא היו זמינות עד לאחרונה עבור חולים אלו.

מספר תרופות הנמנות על קבוצת ה-Novel Hormonal Agentsי(NHA) התווספו בשנים האחרונות לסל הטיפולים הזמין עבור חולי סרטן ערמונית. תרופות אלו מביאות לירידה בייצור אנדרוגנים מחוץ לאשכים (Abiraterone Acetate) או פועלות על הרצפטור לאנדרוגן. תרופות אלו הראו יתרון משמעותי בהישרדות כוללת (Overall survival) עבור חולים עם מחלה גרורתית עמידה לסירוס, ובהמשך, גם עבור חולים עם מחלה גרורתית שאינה עמידה לסירוס (2, 3).

Apalutamide,יDarolutamide ו-Enzalutamide הינן תרופות הפועלות ברמת הרצפטור לאנדרוגן והינן חלק ממשפחת ה-NHA. תרופות אלו מונעות את קשירת האנדרוגן לרצפטור וכן מונעות טרנסלוקציה של הרצפטור לגרעין, קישור ל-DNA וטרנסקריפציה של גנים (איור 1).

איור 1 – מנגנון הפעולה של Apalutamide, Enzalutamide, Darolutamide

AR – Androgen receptor
Adopted with permission from Clegg NJ, et al. Cancer Res. 2012;72:1494-1503.

SPARTANי(4) הינו מחקר שלב שלישי, רב מרכזי, רנדומלי, בו נבדקה היעילות של Apalutamide בשילוב עם Androgen Deprivation Therapyי(ADT) אל מול פלסבו ו-ADT בחולים עם nmCRPC וזמן הכפלה של PSAי< 10 חודשים. במחקר זה נמצא יתרון מובהק לטיפול ב-Apalutamide אל מול פלסבו מבחינת הישרדות ללא גרורות – (p<0.001י;0.25-0.35יCIי95%) HR 0.28, כאשר משך הזמן החציוני להופעת גרורות עמד על 40.5 לעומת 16.6 חודשים לטובת החולים שטופלו ב-Apalutamide. יתרון נמצא גם במשך הזמן להתקדמות המחלה ולהתקדמות סימפטומטית. תוצאות ארוכות טווח של מחקר זה שפורסמו לאחרונה אף הראו יתרון משמעותי מבחינת הישרדות כוללת שעמדה על 73.9 חודשים בקבוצת ה-Apalutamide אל מול 59.9 בקבוצת הביקורת – הבדל של כ-14 חודשים.

באופן דומה, במחקר ARAMISי(5), נבדקה יעילות Darolutamide + ADT אל מול פלסבו + ADT בחולים עם nmCRPC וזמן הכפלת PSAי< 10 חודשים. במחקר זה נראה יתרון מובהק ל-Darolutamide מבחינת הישרדות ללא גרורות (HR 0.41 (95% CI 0.34-0.50; p<0.001, וזמן חציוני להופעת גרורות של 40.4 חודשים במטופלים שקיבלו Darolutamide אל מול 18.4 באלו שקיבלו פלסבו. במחקר זה נראה יתרון לקבוצת Darolutamide גם בכל מטרות המשנה שכללו בין היתר, הישרדות כוללת, זמן להופעת כאבים הקשורים למחלה, זמן לארועי סקלטלי ראשון (שבר) וזמן לפעולה חודרנית ראשונה הקשורה לסרטן הערמונית.

במחקר PROSPERי(6) נבדקה יעלות הוספת Enzalutamide ל-ADT בחולים עם nmCRPC וזמן הכפלת PSAי< 10 חודשים. גם כאן, בהשוואה לפלסבו ו-ADT נראתה ירידה משמעותית בהישרדות ללא גרורות
(HR 0.29 (95% CI 0.24-0.35; p<0.001 וזמן חציוני לפיתוח גרורות שעמד על 36.6 חודשים לעומת 14.7 לקבוצת הפלסבו. נראה גם יתרון ל-Enzalutamide מבחינת מטרות המשנה במחקר של התקדמות ביוכימית וזמן לשימוש בטיפולים נוספים. גם כאן, לאחרונה, נראה יתרון של כ-11 חודשים מבחינת הישרדות כוללת לטובת הקבוצה שטופלה ב-Enzalutamideי(7).

מעבר ליתרון מבחינת הישרדות כוללת, מרבית החולים עם nmCRPC עוברים בהמשך למצב של מחלה גרורתית אשר מובילה למוות בסופו של דבר. הישרדות ללא גרורות והארכת משך הזמן להופעת גרורות חדשות הפכו למטרות מקובלות במחקרי סרטן ערמונית (8), בייחוד לאור דחיית הצורך בהתערבויות נוספות והופעת כאבים ושברים הכרוכים בהתקדמות במחלה. מבחינה זו הראו כל התרופות יתרון משמעותי ביותר שעמד על כ-22-24 חודשים מעבר לטיפול ב-ADT בלבד.

בהתבסס על מחקרים אלו אישר ה-FDA את שלוש התרופות הנזכרות לעיל לטיפול בחולים עם nmCRPC, כמו כן ב-2019 אושרה Apalutamide בישראל ונכנסה לסל הבריאות עבור מטופלים עם nmCRPC. תרופות אלו יכולות להרשם הן על ידי אונקולוגים והן על ידי אורולוגים העוסקים באורולוגיה אונקולוגית, הן ניתנות באופן פומי ומלוות באופן יחסי במעט תופעות לוואי.

לסיכום, עם התקדמות הטיפולים לסרטן הערמונית, נוספות אפשרויות טיפול חדשות לחולים במצב של nmCRPC הכוללות טיפול הורמונלי מתקדם. מומלץ להפנות חולים אלו למרפאות אורואונקולוגיות לשקילת מתן טיפולים אלו.

 References:

1. Scher HI, Solo K, Valant J, Todd MB, Mehra M. Prevalence of Prostate Cancer Clinical States and Mortality in the United States: Estimates Using a Dynamic Progression Model. PLoS One. 2015;10(10):e0139440.

2. Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. The New England journal of medicine. 2017;377(4):352-60.

3. Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, Begbie S, Chi KN, Chowdhury S, et al. Enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer. The New England journal of medicine. 2019;381(2):121-31.

4. Smith MR, Saad F, Chowdhury S, Oudard S, Hadaschik BA, Graff JN, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. The New England journal of medicine. 2018;378(15):1408-18.

5. Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. The New England journal of medicine. 2019;380(13):1235-46.

6. Hussain M, Fizazi K, Saad F, Rathenborg P, Shore N, Ferreira U, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. The New England journal of medicine. 2018;378(26):2465-74.

7. Sternberg CN, Fizazi K, Saad F, Shore ND, De Giorgi U, Penson DF, et al. Enzalutamide and Survival in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. New England Journal of Medicine. 2020;382(23):2197-206.

8. Beaver JA, Kluetz PG, Pazdur R. Metastasis-free Survival - A New End Point in Prostate Cancer Trials. The New England journal of medicine. 2018;378(26):2458-60.

EM-34512

נושאים קשורים:  סרטן ערמונית,  טיפול הורמונלי,  nmCRPC
מאמרים נוספים שיעניינו אותך