הודעות 23.08.2015

הבהרות איגוד האורולוגים הישראלי - התמודדות עם חוסר BCG כטיפול בסרטן כיס השתן שאינו חודר שריר

מסמך הבהרות בנושא שימוש בתרופת ה BCG לשטיפות שלפוחית השתן עקב חוסר בתרופת BCG שנצפה בארץ ובעולם

איגוד האורולוגים הישראלי בחר להפיץ מסמך הבהרות בנושא שימוש בתרופת ה BCG לשטיפות שלפוחית השתן עקב חוסר בתרופת BCG שנצפה בארץ ובעולם.

המסמך מבוסס על סקירה שערך ד"ר ירון ארליך אשר הועברה להתייחסות מנהלי המחלקות האורולוגיות. לאחר התייחסויות של ד"ר מיקי כהן, פרופ' דן ליבוביץ, ד"ר אלכסנדר ציביאן, פרופ' אילן ליבוביץ ופרופ' חיים מצקין התגבש המסמך המוצג. תודות האיגוד לחברים שהעבירו את התייחסותם המקצועית לנושא חשוב זה.

ההבהרות אינן מהוות נייר עמדה או הנחיות קליניות של איגוד האורולוגים הישראלי ומטרתן הצגת מספר אפשרויות טיפול בחולים המועמדים לטיפול ב BCG ולסייע לאורולוגים המטפלים בחולים עם גידולי כיס השתן. אין ההבהרות המוצגות במסמך זה מחליפות את שיקול דעתו של הרופא המטפל בחולה הספציפי.

1. מחלה המוגדרת בסיכון נמוך (low grade solitary Ta tumor less than 3cm primary): אין הוכחות לכך ששטיפות BCG יעילות יותר משטיפות עם כימוטרפיה כגון מיטומיצין C.

2. מחלה המוגדרת כסיכון בינוני ( כל גידול שאינו עונה להגדרה 1 או 3 ): אומנם מדובר במחלה שיטחית Ta בהתמינות טובה אולם טווח רמת הסיכון הוא רחב. אין דומה הסיכון בגידול יחיד קטן שחזר לאחר מעל לשנה לסיכון בגידולים מרובים חוזרים שעמידים לטיפול. בחולים נבחרים בדרגת סיכון בינונית ישנו יתרון מוכח ל BCG על פני כימוטרפיה. מטהאנליזה של 9 מחקרים פרוספקטיבים הדגימה ירידה של 32% בסיכון להישנות לטובת טיפול ב BCG על פני טיפול במיטומיצין. לא נצפה יתרון במניעת התקדמות המחלה [1]. ככל הנראה אין יתרון בקבוצה זו לטיפול אחזקה של BCG מעבר לשנה [2]. המסקנה המתבקשת היא שבקבוצת הסיכון הבינוני ניתן להסתפק בטיפול אחזקה של שנה אחת. ניתן גם לאמץ את הקווים המנחים של ה AUA שמגדיר את הטיפול האחזקה בקבוצת הסיכון הנמוך כאופציונאלי בלבד ובזמן מחסור ניתן להמנע לחלוטין מאחזקה בחולים בקבוצת הסיכון הבינוני.

3. מחלה המוגדרת בסיכון גבוה (high grade Ta or T1 or CIS) . גם כאן מדובר בקבוצה הטרוגנית של מחלות. בסיכון הגבוה ביותר נמצאים חולים הסובלים מנפח מחלה גדול החודרת ללמינה פרופריה בשילוב עם Carcinoma in situ .

4. (Carcinoma in situ (CIS היא מחלה פרוגרסיבית שאינה ניתנת לריפוי בעזרת TUR בלבד. במטהאנליזה של תשעה מחקרים בהם השוו טיפול בעזרת BCG לשטיפות כימוטרפיה היה יתרון ברור לטיפול ב BCG. ריפוי CIS הושג ב 68% בעזרת BCG לעומת 51% בעזרת שטיפות כימוטרפיה. במחקר של EORTC שפורסם לאחרונה נראה יתרון לטיפול ב BCG למשך 3 שנים על פני טיפול אחזקה לשנה אחת בלבד במטופלים בסיכון גבוה [2].
הטיפול ב BCG מחייב טיפול אחזקה של לפחות שנה על מנת להשיג את ההשפעה המרבית.

אפשרויות טיפול במצבים אין BCG זמין בכמות ללא הגבלה

1. Induction – השאיפה היא שכל מטופל הזקוק לטיפול (קבוצות 2-4) יעבור את תקופת הטיפול הראשונה (Induction) של 6 טיפולים חד שבועיים במינון מלא.

2. טיפול בשליש מינון BCG: קיימות עדויות לכך שטיפול בשליש מינון בחולים נבחרים בקבוצת הסיכון הבינוני הוא יעיל בדומה לטיפול במינון מלא [4]. אולם, בחולים הסובלים ממחלה מולטיפוקלית או חולים בקבוצת סיכון גבוהה טיפול בשליש מינון הוא כנראה פחות יעיל מטיפול במינון מלא [2]. זוהי אופציה סבירה בחולים לאחר קבלת טיפול האינדוקציה המלא של 6 טיפולים. אפשר לשקול גם מתן הטיפולים לשנתיים בלבד ולא בהכרח לשלוש שנים.

3. מיטומיצין משולב חום: "סינרגו " היא שיטת טיפול במיטומיצין C בכיס השתן תוך כדי חימום רקמת היעד באמצעות קרינת מיקרוגל בתוך כיס השתן. אף כי הוכחה יעילות של טיפול זה גם במצבים בהם BCG נכשל, לא פורסם מחקר HEAD TO HEAD המשווה BCG אחזקתי ל"סינרגו" + אחזקה (קיים פרוטוקול גם לזה) ביחס למניעת התקדמות המחלה. טיפול זה לא הושווה במחקר פרוספקטיבי לטיפול ב BCG . זאת ועוד, מספר החולים בדרגת סיכון גבוהה המדווח בספרות אשר טופלו שיטה זו והגיבו לטיפול הוא נמוך [5,6].

4. שטיפות ב Gemcitabine: טיפול זה לא הושווה במחקר פרוספקטיבי לטיפול ב BCG . עיקר הניסיון הוא במטופלים שלא הגיבו לטיפול קודם ב BCG. בקבוצת סיכון זאת הושגה הצלחה חלקית ולרוב קצרת מועד לטיפול [7]. במצב הדברים הנוכחי של חוסר בBCG ניתן לשקול שימוש זמני בתרופה זו. המלצות דומות מצוטטות ב הנחיות של הAUA בהקשר לחוסר הזמני בBCG.

סיכום:

1. בקבוצת סיכון נמוכה: אין אינדיקציה וניתן להימנע מטיפול ב BCG .
2. בקבוצת סיכון בינונית: יש להעדיף טיפול במיטומיצין כקו ראשון . במטופלים הסובלים מהשנויות תכופות למרות טיפול במיטומיצין ניתן לשקול טיפול במיטומיצין משולב חימום. במקרים בהם ניתן BCG קורס ראשון לפחות במינון מלא, ניתן להסתפק בטיפול אחזקה קצר משלוש שנים.
3. בקבוצת סיכון גבוהה: (קבוצות 3-4 לעיל) טיפול הבחירה הוא BCG. משך הטיפול הוא לפחות שנה. בטיפול מעבר לשנה יש להפעיל שיקול דעת הכולל את הסבילות לטיפול והמלאים הקיימים בבית החולים. חולי CIS הם החולים שמפיקים את התועלת המירבית מ BCG ולגביהם אין חילוקי דעות לגבי החיוניות.

4. טיפול בשליש מינון BCG: טיפול זה מתאים בעיקר לחולים בדרגת סיכון בינונית וגבוהה (קבוצות 2-3) ולאחר שהשלימו קורס ראשון של ששה טיפולים במינון מלא.
נציין כי לאחרונה גבר קצב האספקה של BCG ואם כי עדיין אין אספקה סדירה ומלאה, יש מספיק חומר כדי לעמוד בהמלצות הנ"ל.

ספרות:

1. Malmstrom PU, Sylvester RJ, Crawford DE et al: An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009; 56: 247.
2. Oddens J, Brausi M, Sylvester R et al: Final results of an EORTC-GU Cancer Group randomized study of maintenance bacillus Calmette-Guerin in intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the urinary bladder: one-third dose versus full dose and 1 year versus 3 years of maintenance. Eur Urol 2013; 63: 462.
3. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Witjes et al. Bacillus calmette-guerin versus chemotherapy for the intravesical treatment of patients with carcinoma in situ of the bladder: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol. 2005;174:86.
4. Ojea A, Nogueira JL, Solsona E, et al; CUETO Group (Club Urológico Español De Tratamiento Oncológico). A multicentre, randomised prospective trial comparing three intravesical adjuvant therapies for intermediate-risk superficial bladder cancer: low-dose bacillus Calmette-Guerin (27mg) versus very low-dose bacillus Calmette-Guerin (13.5mg) versus mitomycin C. Eur Urol 2007;52:1398.
5. Alfred Witjes J, Hendricksen K, Gofrit O, et al Intravesical hyperthermia and mitomycin-C for carcinoma in situ of the urinary bladder: experience of the European Synergo working party. World J Urol. 2009;2:319.
6. Kiss B, Schneider S, Thalmann GN, et al. Is thermochemotherapy with the Synergo system a viable treatment option in patients with recurrent non-muscle-invasive bladder cancer? Int J Urol. 2015;22:158.
7. Skinner EC, Goldman B, Sakr WA, et al. SWOG S0353: Phase II trial of intravesical gemcitabine in patients with nonmuscle invasive bladder cancer and recurrence after 2 prior courses of intravesical bacillus Calmette-Guérin. J Urol. 2013;190:1200-4

נושאים קשורים:  הודעות,  BCG
תגובות
 
28.08.2015, 10:17

נראה שנפלה טעות ??: בקבוצה 2, במשפט: ״... הקווים המנחים של ה -AUA שמגדיר את הטיפול האחזקה בקבוצת הסיכון הנמוך...״ - הכוונה לסיכון בינוני.!?